Charcot Marie Tooth Hastalığı Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi

Charcot Marie Tooth (CMT) Hastalığı, motor ve/veya duyusal periferik sinirlerin etkilendiği, kas zayıflığı ve atrofinin yanı sıra duyusal kayıpla sonuçlanan bir hastalık grubudur. Semptomlar önce distal bacaklarda ve daha sonra ellerde ortaya çıkar. 

Haber Merkezi / Bu bozukluğa sahip bireylerdeki sinir hücreleri, sinir aksonundaki anormallikler veya akson çevresindeki yalıtımdaki (miyelin) anormallikler nedeniyle elektrik sinyallerini düzgün şekilde gönderemezler. CMT’de spesifik gen mutasyonları, periferik sinirlerin anormal işlevinden sorumludur. CMT’nin birçok formunda bu genler bilinmektedir ve diğerlerinde durumun kalıtsal olduğu bilinmesine rağmen spesifik gen henüz tanımlanmamıştır.

CMT hastalığının semptomları genellikle ergenlik döneminde kademeli olarak başlar, ancak daha erken veya daha geç başlayabilir. Hemen hemen tüm hastalarda en uzun sinir lifleri ilk önce etkilenir. Zamanla, etkilenen bireyler ayaklarının, ellerinin, bacaklarının ve kollarının normal kullanımını kaybedebilir.

Yaygın erken belirti ve semptomlar arasında ısıya, dokunmaya veya ağrıya karşı hassasiyette azalma, elde, ayakta veya alt bacakta kas zayıflığı, ince motor becerilerde sorun, yüksek basamaklı yürüyüş (ayak düşmesi), alt bacakta kas kütlesi kaybı sayılabilir. Germe refleksleri kaybolabilir. Hastalık yavaş ilerler ve değişkendir ve etkilenenler yıllarca aktif kalabilir ve normal bir yaşam süresi yaşayabilir. En şiddetli vakalarda, nefes alma güçlükleri ölümü hızlandırabilir.

CMT’nin, işlevlerini etkileyen anormal değişikliklere sahip genlerin neden olduğu genetik bir durum olduğu bilinmektedir. Şu anda çeşitli CMT biçimlerinden sorumlu olduğu bilinen 100’den fazla gen var. Tek bir gen olan PMP22 , kopyalandığında, CMT vakalarının yaklaşık %50’sinin nedenidir; bazı genlerde CMT’ye neden olan hasar verici değişiklikler son derece nadir olabilir ve yalnızca birkaç ailede bulunabilir. CMT vakalarının yaklaşık %40’ında henüz sorumlu bir gen tanımlanmamıştır.

Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlar üzerinde bulunan belirli bir özellik için tek bir gende veya genlerin bir kombinasyonunda meydana gelen değişikliklerden kaynaklanır. Şu anda, CMT’nin genetik nedenleri yalnızca durumdan tek bir gen sorumlu olduğunda belirlenebilir, ancak poligenik kalıtım olarak bilinen zararlı değişikliklere sahip birkaç genin etkisinden şüphelenildiğinde belirlenemez. CMT’ye neden olan tek genler, otozomal dominant, otozomal resesif, X’e bağlı veya X’e bağlı dominant modelde kalıtılabilir.

Baskın genetik bozukluklar, belirli bir hastalığa neden olmak için çalışmayan bir genin yalnızca tek bir kopyası gerektiğinde ortaya çıkar. Çalışmayan gen, herhangi bir ebeveynden miras alınabilir veya etkilenen bireyde değiştirilmiş (mutasyona uğramış) bir genin sonucu olabilir. Çalışmayan genin etkilenen bir ebeveynden bir yavruya geçme riski her gebelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Resesif genetik bozukluklar, bir birey her bir ebeveynden çalışmayan bir gen miras aldığında ortaya çıkar. Bir birey, hastalık için bir çalışan gen ve bir çalışmayan gen alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olur, ancak genellikle semptom göstermez. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de çalışmayan geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de çalışma genleri alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

X’e bağlı genetik bozukluklar, X kromozomunda çalışmayan bir genin neden olduğu ve çoğunlukla erkeklerde görülen durumlardır. X kromozomlarından birinde çalışmayan bir gen bulunan dişiler, bu bozukluğun taşıyıcılarıdır. Taşıyıcı dişiler genellikle semptom göstermezler çünkü dişilerde iki X kromozomu vardır ve sadece biri çalışmayan geni taşır. Erkeklerin annelerinden miras kalan bir X kromozomu vardır ve eğer bir erkek, çalışmayan bir gen içeren bir X kromozomunu miras alırsa, hastalığa yakalanır.

X’e bağlı bir bozukluğun kadın taşıyıcıları, her hamilelikte kendileri gibi taşıyıcı bir kız çocuğuna sahip olma şansı %25, taşıyıcı olmayan bir kız çocuğuna sahip olma şansı %25, hastalıktan etkilenen bir erkek çocuk sahibi olma şansı ve %25’tir. Etkilenmemiş bir erkek çocuğa sahip olma şansı %25. X’e bağlı bozukluğu olan bir erkek üreme yeteneğine sahipse, çalışmayan geni taşıyıcı olacak kızlarının hepsine geçirecek. Bir erkek, X’e bağlı bir geni oğullarına geçiremez çünkü erkekler, erkek yavrulara her zaman X kromozomları yerine Y kromozomlarını aktarır.

X’e bağlı baskın bozukluklara, X kromozomundaki çalışmayan bir gen neden olur ve çoğunlukla kadınlarda görülür. Bu nadir koşullara sahip dişiler, belirli bir hastalık için çalışmayan gene sahip bir X kromozomuna sahip olduklarında etkilenirler. X’e bağlı baskın bir bozukluk için çalışmayan bir gen taşıyan erkekler, kadınlardan daha ciddi şekilde etkilenir ve çoğu zaman hayatta kalamazlar.

CMT hastalığı için ortak adlandırma sistemi, CMT1, CMT2, CMT3, CMT4, CMTX, CMTDI ve CMTRI olarak adlandırılan birkaç ana türe bölünmüştür. Sorumlu bir gen tanımlanmışsa, isme CMT1A, CMT1B vb. gibi bir harf eklenir. Son zamanlarda, neden miyelinsizleştirici, aksonal veya orta düzey olsun, kalıtım modeline göre adları temel alarak bunu basitleştirmek için yeni adlandırma şemaları önerilmiştir. ve nedensel gen biliniyorsa.

Tablo 1, ortak terminolojiyi kullanarak CMT tiplerini listeler ve nedensel genleri listeler. Bazı türler, genetik nedenler iyi anlaşılmadan önce adlandırıldı, bu nedenle bu adlandırma sisteminde bazı fazlalıklar var ve bazı türlerin yanlış bir şekilde belirli bir gene atfedildiği kanıtlandı ve bu da belirli alt tür adlarını geçersiz kılıyor. Bu sebeplerden dolayı bazı isimler artık yaygın olarak kullanılmamaktadır.

CMT1, CMT’nin en yaygın şeklidir ve sinir iletim hızlarının azalmasına yol açan sinir miyelinindeki anormallikler ile karakterize edilir. Periferik sinir miyelin Schwann hücreleri tarafından oluşturulur ve bu Schwann hücrelerinin oluşumu ve işlevi ile ilgili genlerdeki anormal değişiklikler demiyelinizasyona yol açar. CMT1, otozomal dominant bir modelde kalıtılır. CMT1, spesifik gen anormalliklerine dayalı olarak CMT1A – 1F’den alt tiplere ayrılmıştır. CMT1A, tüm CMT vakalarının yaklaşık %50’sini oluşturan CMT’nin açık ara en yaygın tek alt tipidir ve PMP22 geninin bir duplikasyonundan kaynaklanır. CMT1’in diğer alt tipleri ve sorumlu genler Tablo 1’de listelenmiştir.

CMT2, sinir iletim hızlarının genellikle normal veya normalden biraz daha yavaş olduğu ancak sinir sinyal gücünün azaldığı bir durum şeklidir. CMT2, aksonların yapısında ve işlevinde yer alan anormal genlerden kaynaklanır. CMT2, öncelikle otozomal dominant kalıtım modellerini içerir. CMT2 ayrıca spesifik genlerdeki mutasyonlara dayalı olarak CMT2A – 2Z olarak alt bölümlere ayrılmıştır. CMT2A en yaygın olanıdır ve MFN2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. CMT2’nin diğer alt türleri ve sorumlu genler Tablo 1’de listelenmiştir. CMT2’nin otozomal dominant kalıtım kalıplarını belirtmesi amaçlanırken, bazı alt tipler otozomal resesif kalıtım özelliği gösterir.

CMT4, kesinlikle CMT’nin otozomal resesif formları için bir sınıflandırmadır. CMT4A, GDAP1 genindeki bir anormallikten kaynaklanır; bununla birlikte GDAP1 geni, kendisine zarar veren değişiklikler otozomal dominant bir kalıtım modeli yoluyla iletilmek için yeterli olduğunda CMT2H ve CMT2K’den de sorumludur. CMT4’ün diğer alt tipleri ve sorumlu genler Tablo 1’de listelenmiştir. SORD ile ilişkili CMT, SORD genindeki değişikliklerin neden olduğu CMT’nin otozomal resesif aksonal formunun mevcut adıdır . Bu genin CMT’den sorumlu olduğu ancak yakın zamanda bulundu, ancak otozomal resesif CMT’nin en yaygın genetik nedeni olabilir. Henüz ortak adlandırma sisteminde bir sınıflandırma verilmemiştir.

CMTX, X kromozomu üzerinde bulunan genlerdeki anormalliklerin neden olduğu, durumun X’e bağlı baskın bir şeklidir. GJB1 genindeki değişikliklerin neden olduğu CMTX1 (aka CMT1X), CMTX’in yaklaşık %90’ını oluşturur. CMTX’in diğer alt tipleri ve sorumlu genler Tablo 1’de listelenmiştir. GJB1 ve CMTX’e neden olan bu diğer bilinen ve bilinmeyen genler X kromozomunda yer aldığından, CMTX öncelikle erkekleri etkiler, ancak CMTX1 ve CMTX6’da X’e bağlı baskın bir kalıtım vardır. erkeklerin kadınlardan daha ciddi şekilde etkilenmesiyle.

CMTX1 ve CMTX6’da, etkilenen dişiler genellikle erkeklerden daha geç başlar ve her yaşta daha hafif bir duruma sahiptir veya muhtemelen miyelinli Schwann hücrelerinde X inaktivasyonuna bağlı olarak asemptomatik olabilir.

Ara CMT’ler, “ara” iletim hızlarına sahip olanları ve dolayısıyla nöropatinin esas olarak aksonal mı yoksa demiyelinizan mı olduğu konusunda bir belirsizliği içerir. Ara CMT’nin hem baskın (CMTDI) hem de resesif (CMTRI) formları vardır. CMTDI ve CMTRI’nin alt tipleri için bilinen nedensel genler dahil edilmiştir.

Basınç felçlerine (HNPP) yatkınlığı olan kalıtsal nöropati, CMT durum grubundaki başka bir durumdur. HNPP, otozomal dominant bir modelde kalıtılır. CMT1A gibi, HNPP’ye de PMP22  genindeki değişiklikler neden olur. PMP22 geninin genellikle kopyalandığı CMT1A’dan farklı olarak, HNPP’de PMP22  genlerinden biri silinir, bu nedenle  PMP22’nin  iki kopyasına (her ebeveynden bir tane) sahip olmak yerine, HNPP hastalarının yalnızca bir kopyası vardır. Bu, HNPP’li hastaların yeterince PMP22 proteini üretmediği anlamına gelir.

Dejerine-Sottas hastalığı olarak da adlandırılan CMT3 artık yaygın olarak kullanılan bir isim değildir çünkü bu duruma sahip bireylerin CMT1A, CMT1B, CMT1D veya CMT4’ten sorumlu genlerden birinde bir gen mutasyonuna sahip olduğu bulunmuştur. CMT5 ve CMT6, artık CMT2A2A’ya neden olduğu bilinen MFN2 genindeki zararlı değişikliklere atfedilen tarihsel olarak kullanılan terimlerdir. Artık kullanılmayan alt türler için tarihsel adlar, Tablo 1’deki çağdaş alt tür adının yanında parantez içinde yer almaktadır.

Kalıtsal duyusal nöropatiler (HSN veya HSAN) bazen CMT durum grubuna dahil edilir. HSN’nin bazı formları, CMT’nin formlarıyla ilişkilidir veya bunlarla aynıdır ve bu koşullardan sorumlu genlerle örtüşür. Kalıtsal motor nöropatiler (dHMN) CMT’ye benzer ve bazı uzmanlar bu koşulların aynı grupta olduğunu düşünmektedir.

CMT hastalığının teşhisi zor olabilir. Teşhis fiziksel semptomlara, aile öyküsüne ve klinik testlere dayanır. Klinik testler, impulsların sinirler boyunca hareket etme hızını ölçen sinir iletim hızını (NCV) ve kas hücresinin elektriksel aktivitesini kaydeden elektromiyogramı (EMG) içerir.

Klinik CMT tanısı olan hastalar için hem delesyon duplikasyon analizi hem de yeni nesil dizileme (NGS) kullanan moleküler genetik testlerdeki son gelişmelerle, hastaların yaklaşık %60’ında genetik bir neden bulunabilir. CMT1 için hastaların %56-92’sinde genetik bir neden belirlenebilir. Aksonal CMT için %17-44 oranında genetik nedenler bulunabilir. Çoklu genleri test etmeye yönelik paneller 7 ila 150 gen içerebilirken, 4 gendeki anormallikler ( PMP22 duplikasyonu, GJB1,  MFN2 ve  MPZ ) bu genetik tanıların yaklaşık %90’ını oluşturur.

CMT hastalığının tedavisi semptomatik ve destekleyicidir. Bir tedavi mevcut değildir, bu nedenle semptomları en aza indirmek veya durdurmak önemlidir. Kapsamlı tedaviler arasında fizik tedavi, ayakkabı ortezleri, bacak destekleri ve deformiteleri düzeltmek için ameliyat yer alır. Tamamlayıcı terapiler psikolojik olarak yardımcı olabilir, ağrıyı ve rahatsızlığı giderebilir ve genel yaşam kalitesini iyileştirebilir. Hastalığın ilerleyişini öngören mesleki danışmanlık, genç hastalar için yararlı olabilir. Genetik danışmanlık, genetik tanı, araştırma ve destek grupları ile bağlantı ve nüks riskinin anlaşılması gibi birçok açıdan yardımcı olabilir.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.