Carney Kompleksi Nedir? Bilinmesi Gereken Her Şey

Carney kompleksi, çoğunlukla kalbi, cildi ve endokrin sistemi etkileyen çok sayıda iyi huylu tümör (çoklu neoplazi) ve etkilenen bölgelerin cildinde lekeli bir görünüme neden olan cilt renginde (pigment) anormallikler ile karakterize nadir görülen bir genetik bozukluktur.

Bağ dokusunun iyi huylu tümörleri (miksomalar) Carney kompleksi olan bireylerde sık görülür ve çoğunlukla kalpte bulunur ve felç, kapak tıkanıklığı veya kalp yetmezliği gibi ciddi, yaşamı tehdit eden komplikasyonlara potansiyel olarak neden olabilir. Çeşitli bezleri etkileyen Carney kompleksinde potansiyel olarak çok çeşitli endokrin anormallikler meydana gelebilir. Ek tümörler, cildi etkileyen miksomaları ve sinir kılıfı tümörlerini (schwannomlar) içerir.

Cilt pigmenti anormallikleri arasında küçük düz (çil benzeri) siyah veya kahverengi noktalar (birden fazla lentijin) ve küçük, mavi veya mavimsi siyah noktalar (mavi nevi). Carney kompleksinin spesifik semptomları ve ciddiyeti bir kişiden diğerine büyük ölçüde değişebilir. Birçok durumda, Carney kompleksi mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. PRKAR1A geni. Mutasyon, belirgin bir sebep olmadan (yani, yeni mutasyon) rastgele meydana gelebilir veya otozomal dominant bir özellik olarak kalıtsal olabilir.

Carney kompleksi, Carney üçlüsünden farklı bir bozukluktur. Carney triadı üç tip tümörü kapsar: gastrik stromal sarkom; işleyen adrenal dışı paragangliomalar; ve pulmoner kondromlar. Bu iki bozukluk tamamen ilgisiz olsa da, her ikisi de bazen kafa karışıklığına neden olan Carney sendromu olarak anılmıştır. Bu rapor yalnızca Carney kompleksi ile ilgilidir.

Carney kompleksinin semptomları ve ciddiyeti kişiden kişiye, hatta aynı ailenin üyeleri arasında büyük farklılıklar gösterebilir. Bozukluk doğumda belirgin olabilir, ancak ortalama tanı yaşı 20’dir. Carney kompleksinin belirti ve semptomlarının çoğu gençlik yıllarında veya erken yetişkinlik döneminde belirginleşir.

Etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan tüm semptomlara sahip olmayabileceğini not etmek önemlidir. Etkilenen bireyler veya etkilenen çocukların ebeveynleri, kendi özel durumları, ilişkili semptomlar ve genel prognoz hakkında doktorları ve tıbbi ekiple konuşmalıdır.

Carney kompleksinin ortaya çıkan belirtisi genellikle ciltte çok sayıda küçük (çil benzeri) siyah veya kahverengi lekelerdir (birden çok lentijin). Bu küçük, düz renk değişimleri çillere benzese de, daha koyu olma eğilimindedirler ve genellikle 2 ila 10 milimetre arasında değişirler. Mercimek en çok üst ve alt dudakların çevresinde (pembe kısım), göz kapaklarında, gözleri kaplayan zarda ve göz kapaklarının iç kısmında (konjonktiva), kulaklarda ve genital bölgede bulunur. Mercimek doğumda belirgin olabilir. Çoğu durumda, mercimek sayısı ergenlik döneminde artar. Mercimek 40’lı yıllarda solma eğilimindedir.

Carney kompleksi ile ilişkili başka bir cilt anormalliği türü mavi nevüslerdir. Mavi benler ciltte kabarık, küçük, mavi veya mavimsi siyah lekelerdir. Daha seyrek olarak, etkilenen bireylerde, pigment kaybına bağlı olarak ciltte beyaz lekeler (pigmente lezyonlar) ve düzensiz veya tırtıklı kenarlar (café au lait lekeleri) ile açık kahverengi renk değişikliği alanları gelişebilir.

Carney kompleksi olan bireyler, miksoma olarak bilinen bir tür tümör geliştirmeye eğilimlidir. Miksomalar, bağ dokusundan oluşan küçük, iyi huylu tümörlerdir. Miksomalar, eller ve ayaklar dışında vücudun herhangi bir bölgesini etkileyebilir ve Carney kompleksinde en sık kalpte görülür (kardiyak miksomalar). Bir miksoma veya çoklu miksomalar mevcut olabilir. Miksomalar kalbin tüm odacıklarında veya herhangi birinde gelişebilir. Normal kalbin dört odası vardır.

Atriyum olarak bilinen iki üst bölme, kulakçık septumu olarak bilinen fibröz bir bölme ile birbirinden ayrılır. İki alt bölme ventrikül olarak bilinir ve ventriküler septum ile birbirinden ayrılır. Valfler kulakçıkları (sol ve sağ) ilgili karıncıklara bağlar. Valfler, kanın hazneler boyunca pompalanmasını sağlar. Kan, sağ ventrikülden pulmoner arter yoluyla oksijen aldığı akciğerlere gider. Kan, pulmoner damarlar yoluyla kalbe geri döner ve sol ventriküle girer. Sol ventrikül, oksijenle dolu olan kanı vücudun ana arterine (aorta) gönderir.

Kardiyak miksomalar, genellikle kan akışının engellenmesi nedeniyle potansiyel olarak yaşamı tehdit eden ciddi komplikasyonlara neden olabilir. Spesifik komplikasyonlar, beyindeki bir atardamarın bir parça ayrılmış kardiyak miksoma tarafından tıkanmasına (emboli) bağlı felç veya kalbin vücudun geri kalanına kan pompalayamaması, kalpte, akciğerlerde ve çeşitli organlarda sıvı birikmesine neden olabilir.

Bir kapak açıklığının tamamen tıkanması (tıkanması) potansiyel olarak ani ölüme neden olabilir. Carney kompleksi olan bireylerde ortaya çıkabilecek ek kalp anormallikleri arasında çarpıntı, diyastolik kalp üfürümleri ve kalp içindeki bir tümörün hareketiyle ilgili belirgin bir ses olan “tümör plop” yer alır. Kardiyak miksomalar ayrıca yorgunluk, ateş, kas ağrısı (miyalji),

Daha az sıklıkla, kalbe ek olarak veya kalp yerine vücudun diğer bölgelerinde miksomalar bulunabilir. Bu alanlar göz kapaklarını, meme uçlarını ve dış kulak kanalını içerir. Eller ve ayaklar dışında vücudun herhangi bir bölgesi etkilenebilir. Kutanöz miksomalar cilt yüzeyinin hemen altında beyaz, pembe veya ten rengi papüller veya küçük nodüller olarak ortaya çıkabilir.

Genellikle herhangi bir belirtiye neden olmazlar ve doğumdan dördüncü on yıla kadar herhangi bir zamanda ortaya çıkabilirler. Genellikle 1 cm veya daha küçük çaptadırlar. Miksomalar dil, sert damak ve boğazın arka duvarını (farenks) kapsayan orofarenks bölgesinde de oluşabilir. Kadınlarda ergenlik sonrası memelerde de miksomalar oluşabilir. Ek olarak, kadınlarda vajina, uterus ve serviks dahil olmak üzere genital sistemde miksomalar gelişebilir. Nadir durumlarda,

Carney kompleksi olan bireyler, çok sayıda iyi huylu tümörün gelişimi de dahil olmak üzere endokrin sistemi etkileyen çok çeşitli anormallikler geliştirebilir. Endokrin sistem, hormonları vücudun çeşitli bölgelerine gittikleri kan dolaşımına salgılayan bezler ağıdır. Bu hormonlar, vücuttaki çeşitli organların ve faaliyetlerin işlevini etkileyen kimyasal süreçleri (metabolizma) düzenler. Hormonlar, kalp atış hızının, vücut ısısının ve kan basıncının yanı sıra hücre farklılaşması ve büyümesinin düzenlenmesi ve ayrıca çeşitli metabolik süreçlerin modülasyonu dahil olmak üzere çok sayıda hayati süreçte yer alır.

Carney kompleksi ile ilişkili en yaygın endokrin tümör, birincil pigmentli nodüler adrenokortikal hastalık (PPNAD) olarak bilinir. PPNAD, Carney kompleksi olan bireylerin yaklaşık yüzde 25’ini etkiler. Durum, adrenal bezleri etkileyen çok sayıda küçük nodül ile karakterizedir. Adrenal bezler böbreklerin üzerinde yer alır ve belirli metabolik ve kardiyovasküler süreçlerde yer alan ve vücudun strese tepki vermesine yardımcı olan bir hormon olan kortizol üretir. PPNAD, ağırlıklı olarak Carney kompleksi olan bireylerde ortaya çıkan nadir bir hastalıktır. PPNAD nedeniyle yükselen kortizol seviyeleri, Cushing sendromu olarak bilinen bir bozukluğa neden olabilir.

Cushing sendromu, vücutta anormal derecede yüksek kortizol seviyeleri nedeniyle ortaya çıkan bir hastalıktır. Semptomlar zamanla yavaş yavaş gelişir. Etkilenen çocuklar kilo alımı ve büyüme gecikmeleri yaşayabilir. Yetişkinler, orta kısımda, kürek kemikleri arasında, boyun çevresinde ve yüzde ekstra yağlanma ile sonuçlanan ilerleyici kilo alımı yaşayabilir ve yüze yuvarlak bir görünüm verir.

Ek semptomlar arasında yüksek tansiyon (hipertansiyon), yorgunluk, karın bölgesinde mor veya kırmızı çatlaklar (stria), aşırı susama, vücuda en yakın kasların zayıflığı (proksimal kas zayıflığı) ve psikolojik rahatsızlıklar yer alır. Etkilenen bazı kadınlar, adet döngülerinde rahatsızlıklar ve erkek tipi bir saç büyümesi (hirsutizm) yaşayabilir.

Carney kompleksi olan bazı kişilerde hipofiz bezinde iyi huylu bir tümör (adenom) olabilir. Hipofiz bezi, kafatasının tabanına yakın bir yerde bulunan ve birkaç hormon üreten ve vücudun ihtiyaç duyduğu şekilde kan dolaşımına salan küçük bir bezdir. Nadiren, Carney kompleksi olan kişilerde akromegali olarak bilinen bir durum gelişebilir.

Akromegali, bir hipofiz adenomu büyüme hormonu üretiminin artmasına neden olduğunda ortaya çıkar. Semptomlar kol, bacak ve baş kemiklerinin anormal büyümesini içerir. Çenelerdeki ve kafatasının önündeki kemikler tipik olarak en sık etkilenir. Sonuç olarak, etkilenen bireyler ellerde, ayaklarda, çenelerde ve yüzde anormal genişleme gösterebilir. Akromegali ayrıca başta kalp olmak üzere vücudun yumuşak dokularının kalınlaşmasına ve boy uzamasına yol açan hızlı büyümeye neden olabilir.

Carney kompleksi olan bazı kişilerde tiroidi etkileyen çok sayıda tümör (nodül) olabilir. Tiroid, vücuttaki büyüme ve gelişmeyi düzenlemeye yardımcı olan hormonları salgılayan, boynun tabanında bulunan kelebek şeklinde bir bezdir. Çoğu durumda, bu nodüller iyi huylu işlevsiz adenomlardır. İşlevsiz, adenomun fazla hormon üretmediği anlamına gelir. Etkilenen bazı kişilerde papiller veya foliküler tiroid karsinomu olabilir. Nadir vakalarda, tiroid karsinomu, uzun süreli çoklu tiroid nodülü öyküsü olan kişilerde gelişmiştir.

Erkeklerde, büyük hücreli kalsifiye edici Sertoli hücre tümörü (LCCSCT) olarak bilinen bir endokrin tümör gelişebilir. Bu tümör testislerde küçük kalsifikasyon alanları olarak bulunur ve bazen ikincil cinsel özelliklerin erken gelişimi (erken ergenlik) ile ilişkilendirilebilir. Bu tümör potansiyel olarak erkeklerde meme gelişimine (jinekomasti) neden olabilir. LCCSCT’ler neredeyse her zaman iyi huyludur; şimdiye kadar yalnızca bir malign transformasyon vakası bildirilmiştir.

Carney kompleksi olan erkeklerin yaklaşık üçte birinde bu tümörler, hastalık ilk teşhis edildiğinde, genellikle yaşamın ilk on yılında ortaya çıkar. Neredeyse tüm yetişkin erkekler bir noktada LCCSCT’ler geliştirir. Daha seyrek olarak, Carney kompleksi olan erkeklerde, özellikle Leydig hücreli tümörler ve pigmente nodüler adrenokortikal kalıntı tümörler olmak üzere iki başka testis tümörü de ortaya çıkabilir. Leydig hücreli tümörler potansiyel olarak kötü huylu hale gelebilir. Pigmentli nodüler adrenokortikal kalıntı tümörler iyi huyludur ancak Cushing sendromuna neden olabilir.

Bazı durumlarda, testis tümörleri, spermin oluştuğu küçük tüplerin (seminifer tübüller) değiştirilmesi ve tıkanması ve sperm hareketliliğinin azalması (oligoostenospermi) nedeniyle doğurganlığı etkileyebilir. Bu tümörlerin varlığı da testislerin anormal derecede büyümesine (makroorşidizm) neden olabilir.

Sık görülen bir bulgu olmasa da, Carney kompleksi olan bazı dişilerde yumurtalık kistleri gelişmiştir. Vakaların yaklaşık yüzde 10’unda, Carney kompleksi olan bireyler, periferik sinir kılıfının nadir bir tümörü olan psammomatöz melanotik schwannoma geliştirebilir.

Merkezi ve periferik sinir sistemi boyunca herhangi bir yerde meydana gelebilirler, ancak çoğunlukla gastrointestinal sistemi (yemek borusu dahil) veya omurgaya bitişik sinir ağını (paraspinal sempatik zincir) etkilerler. Konumlarına bağlı olarak, psammomatöz melanotik schwannomlar, bir veya daha fazla sinirde (radikülopati) hasar görmenin yanı sıra ağrı veya rahatsızlığa neden olabilir. Nadir durumlarda, bu tümörler malign olabilir.

Bazı Carney kompleksi vakaları, PRKAR1A geninin mutasyonları nedeniyle ortaya çıkar . Bu mutasyon, herhangi bir aile öyküsü olmaksızın, belirgin bir sebep olmadan (yani yeni mutasyon) rastgele meydana gelebilir veya otozomal dominant bir özellik olarak kalıtsal olabilir. Carney kompleksi vakalarının çoğu, ailede bozukluk öyküsü olan kişilerde meydana gelmiştir.

Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlar üzerinde bulunan belirli bir özellik için anormal genlerin birleşmesi ile belirlenir. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyası gerekli olduğunda ortaya çıkar. Anormal gen, her iki ebeveynden de kalıtsal olabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişikliği) sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski, ortaya çıkan çocuğun cinsiyetine bakılmaksızın her hamilelik için yüzde 50’dir.

Carney kompleksine sahip bazı kişilerde PRKAR1A geninin tanımlanabilir bir mutasyonu yoktur . Araştırmacılar, henüz tanımlanamayan ek genlerin bu vakalarda bozukluğa (genetik heterojenite) neden olabileceğine inanmaktadır. Araştırmacılar, bazı Carney kompleksi vakalarında 2. kromozomun kısa kolundaki (p) henüz tanımlanamayan bir genin rol oynadığını belirlediler. Bu vakalara bazen Carney kompleksi tip II denir. Belirli Carney kompleksi vakalarına neden olan 2. kromozomun bu bölgesindeki geni belirlemek için daha fazla araştırma yapılması gerekiyor.

Araştırmacılar, PRKAR1A geninin 17. kromozomun (17q22-q24) uzun kolunda (q) yer aldığını belirlediler . İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan vücut hücreleri normalde 46 kromozoma sahiptir. İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır. Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu bulunurken dişilerde iki X kromozomu bulunur.

Her kromozomun “p” olarak adlandırılan kısa bir kolu ve “q” olarak adlandırılan uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralandırılmış birçok banda bölünmüştür. Örneğin, “kromozom 11p13”, 11. kromozomun kısa kolundaki 13. bandı ifade eder. Numaralı bantlar, her bir kromozomda bulunan binlerce genin konumunu belirtir.

PRKAR1A geninin bir tümör baskılayıcı gen olduğuna inanılmaktadır . Bir tümör baskılayıcı, hücre bölünmesini yavaşlatan, hücrelerin DNA’sındaki hasarı onaran ve hücrelere ne zaman öleceklerini söyleyen bir gendir; bu, apoptoz adı verilen normal bir süreçtir.

PRKAR1A geni, protein kinaz A (PKA) R1alfa düzenleyici alt birim olarak bilinen bir proteini oluşturur (kodlar). PRKAR1A geninin bir mutasyonu, etkilenen dokularda artan PKA sinyaline yol açar. PKA’nın hücre büyümesini ve çoğalmasını bastırabileceğine veya uyarabileceğine inanılmaktadır. Bununla birlikte, bu proteinin tam işlevi ve PRKAR1A genindeki mutasyonların nihayetinde nasıl Carney kompleksi semptomlarına yol açtığı tam olarak anlaşılamamıştır.

Carney kompleksinin teşhisi, ayrıntılı bir hasta öyküsü, kapsamlı bir klinik değerlendirme, çeşitli özel testler ve karakteristik semptomların tanımlanması temelinde yapılır. Tıp literatürüne göre, aşağıdaki semptomlardan iki veya daha fazlasının tipik bir şekilde tanımlanması Carney kompleksinin göstergesidir: kardiyak miksoma: deri miksoma; lentijinoz; çoklu mavi benler; birincil pigmentli nodüler adrenokortikal hastalık (PPNAD); testis tümörleri; akromegali; tiroid tümörleri, melanotik schwannoma; veya bir osteokondromiksoma.

Carney kompleksi teşhisine yardımcı olmak için yapılabilecek testler arasında, etkilenen derinin cerrahi olarak çıkarılması ve mikroskobik incelemesi (cilt biyopsisi), yüksek kortizol seviyelerini saptamak için idrar analizi (Cushing hastalığına işaret eder), kardiyak miksomaların varlığını saptamak için bir ekokardiyogram yer alır. ve endokrin tümörlerin varlığına bağlı olarak insülin benzeri büyüme faktörü, kortizol ve prolaktin gibi belirli hormonların anormal yüksek düzeylerini saptamak için kan testleri.

Carney kompleksinin teşhisi, bazı vakalarda, çoğu vakada hastalığa neden olan PRKAR1A geninin karakteristik mutasyonunu ortaya çıkarabilen moleküler genetik test yoluyla doğrulanabilir. Moleküler genetik testler klinik bazda mevcuttur.

Carney kompleksinin tedavisi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, bir uzman ekibinin koordineli çabalarını gerektirebilir. Pediatristler, cerrahlar, kardiyologlar, kardiyotorasik cerrahlar, endokrinologlar, dermatologlar ve diğer sağlık profesyonellerinin etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.

Etkilenen bireyler, Carney kompleksi ile ilişkili çeşitli potansiyel semptomlar için düzenli olarak taranmalıdır. Tıp literatüründe üzerinde anlaşmaya varılan belirli bir kılavuz yoktur, ancak çoğu kaynak kardiyak miksoma için yıllık tarama yapılmasını önerir.

Carney kompleksi olan bireyler için spesifik terapötik prosedürler ve müdahaleler, mevcut spesifik semptomlar, bozukluğun boyutu, bireyin yaşı ve genel sağlığı, belirli ilaç veya prosedürlere tolerans, kişisel tercih ve diğer faktörler dahil olmak üzere çok sayıda faktöre bağlı olarak değişecektir. Belirli terapötik müdahalelerin kullanımına ilişkin kararlar, hekimler ve sağlık ekibinin diğer üyeleri tarafından, vakasının özelliklerine göre hasta ve/veya ebeveynlerle dikkatli bir şekilde istişare edilerek verilmelidir; olası yan etkiler ve uzun vadeli etkiler de dahil olmak üzere potansiyel faydalar ve risklerin kapsamlı bir şekilde tartışılması; hasta tercihi; ve diğer uygun faktörler.

Kardiyak miksomalar açık kalp cerrahisi ile çıkarılmasını gerektirir. Ameliyata rağmen kardiyak miksomalar tekrarlayabilir. Kutanöz ve meme miksomaları da cerrahi olarak çıkarılmasını gerektirir. Cushing sendromu geliştiren kişilerde adrenal bezlerin cerrahi olarak çıkarılması (adrenalektomi) gerekebilir.

Bir hipofiz adenomu, transsfenoidal cerrahi ile tedavi edilebilir; hipofiz tümörünün tamamının veya bir kısmının çıkarıldığı bir prosedür. Bazı durumlarda, ameliyat hızlı bir terapötik yanıtla ve büyüme hormonu düzeylerinin düşmesiyle sonuçlanır.

Nadir olmakla birlikte, Carney kompleksinde tiroid karsinomu ve malign psammomatöz melanotik schwannoma dahil olmak üzere kanserli tümörler oluşabilir. Primer tümörün ve herhangi bir metastatik lezyonun cerrahi olarak çıkarılması gereklidir. Tiroidi çıkarılan bireyler, normalde tiroid tarafından üretilen hormonların ömür boyu takviye edilmesini gerektirecektir.

LCCSCT’li erkeklerde meydana gelebilecek aşırı hormon üretiminin olumsuz etkilerinden (örneğin jinekomasti) kaçınmak veya bunlarla baş etmek için bir veya her iki testisin cerrahi olarak çıkarılması (orşiektomi) önerilebilir. Ancak bu tümörler iyi huylu oldukları için bazı hekimler doğurganlığı koruyan ameliyatları tercih etmektedir. Bazı durumlarda, büyüme ve ergenlik kilometre taşlarının sıkı bir şekilde izlenmesi ile birlikte testisleri koruyan ameliyat yapılmıştır. Nüks durumunda antiöstrojen ilaçların verilmesi gerekebilir. Leydig hücreli tümörler, malign transformasyon potansiyeli nedeniyle genellikle orşiektomi ile tedavi edilir.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.