Tirozin Hidroksilaz Eksikliği Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Tedavisi
Tirozin hidroksilaz eksikliği (THD), geniş bir semptom yelpazesi ile karakterize nadir görülen genetik bir hastalıktır. Bu semptomlar, etkilenen kişilerde ve hatta aynı ailenin üyeleri arasında büyük farklılıklar gösterebilir. Yaygın semptomlar arasında koordinasyonsuz yürüme (anormal yürüyüş) ve distoni bulunur. Distoni, vücudu anormal, bazen ağrılı hareketlere ve pozisyonlara (duruşlar) zorlayan istemsiz kas kasılmalarını tanımlayan genel bir terimdir.
Haber Merkezi / THD’de distoni genellikle bacakları etkiler, ancak vücudun diğer kısımlarını da içerebilir (jeneralize distoni). Ek semptomlar, parmak uçlarında yürüme eğilimi, yürüme güçlüğü, titreme, göz anormallikleri, kas zayıflığı (hipotoni) ve zihinsel engelliliği içerebilir. Bununla birlikte, tıp literatüründe THD’li bireylere ilişkin 100’den az vaka bildirimi vardır.
THD, TH genindeki değişikliklerden (mutasyonlardan) kaynaklanır . Bu gen, dopamin üretmek için gerekli olan enzimi veya proteini yapmak için önemlidir. Dopamin, motor kontrol ve harekette rol oynayan önemli bir kimyasal sinyaldir (nörotransmiter). TH genindeki mutasyonlar, otozomal resesif bir modelde kalıtıldığında THD semptomlarına neden olur.
Semptomların şiddeti değişebilir. Hafif ve orta dereceli formlar bir hareket bozukluğuna benzeyebilir, ancak tipik olarak levodopa adı verilen bir ilaçla tedavi edilebilir. THD’nin en şiddetli formu, düşük kas tonusu, azalmış hareket ve zihinsel yetersizlik gibi ek semptomlarla tipik olarak çok daha genç yaşta semptomlara neden olur. Şiddetli THD formu genellikle levodopa tedavisine iyi yanıt vermez. Tarihsel olarak, THD iki farklı alt tip (tip A ve B) altında karakterize edildi, ancak örtüşen semptomlar olabileceğinden, alt tip tanımları artık yaygın olarak kullanılmamaktadır.
Belirtileri ve semptomları
THD bir hastalık spektrumunu temsil eder ve semptomlar bir kişiden diğerine büyük ölçüde değişebilir. Şiddetli formda, belirtiler erken bebeklik döneminde belirgin olabilir. Daha ılımlı veya hafif vakalarda, semptomlar daha sonra bebeklik döneminde veya hatta erken çocukluk döneminde ortaya çıkabilir.
Hafif THD
Hafif THD formu, genellikle erken çocukluk döneminde bazen belirgin hale gelen anormal bir yürüme tarzı (yürüyüş) ile karakterize edilir. Etkilenen çocuklar yürürken veya koşarken beceriksiz veya koordinasyonsuz görünebilir. Ayrıca, vücudu anormal, bazen ağrılı hareketlere ve pozisyonlara (uzuv distonisi) zorlayan bir kol veya bacakta tekrarlayan, istemsiz hareketler geliştirebilir veya geliştirmeyebilirler. Bazı çocuklarda THD’nin erken bir belirtisi, bacak kaslarının gerginliği veya sertliği nedeniyle parmak uçlarında yürüme eğilimi olabilir. Uzun süreli egzersiz veya yorgunluk semptomları tetikleyebilir veya kötüleştirebilir. Bazı çocuklarda belirtiler öğleden sonra ve akşam dinlenmeden sonraki sabaha göre daha kötü veya daha belirgin hale gelebilir (günlük dalgalanma).
Etkilenen çocuklar ayrıca belirli pozları veya pozisyonları tutmaya çalışırken titreme (postural titreme) yaşayabilir ve anormal, istemsiz göz hareketleri olabilir. Hafif THD semptomları, etkilenen çocuklar yaşlandıkça yavaş yavaş daha belirgin (ilerici) hale gelir. Tedavi edilmeyen bireyler, ilerleyici motor rahatsızlıklar nedeniyle sonunda tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar.
Orta THD
Orta THD formuna sahip çocuklar anormal bir yürüme tarzına (anormal yürüyüş), özellikle yürürken distonik duruşa ve parmak uçlarında yürüme eğilimine sahiptir. Etkilenen bazı çocuklar, istemli hareketleri koordine edemeyebilir veya uzuvların yavaş, sert hareketlerine (spastisite) neden olan istemsiz kas spazmlarına sahip olabilir. Konuşma gecikmeleri ve anormal göz hareketleri de oluşabilir. Göz hareketi anormallikleri, kısa süreli yukarı doğru göz devirme hareketlerinden, sürekli bir süre boyunca yukarı doğru yuvarlanan gözlerle karakterize bir durum olan oculogyric krize kadar değişebilir. THD’nin hafif formunun aksine, orta THD formuna sahip çocuklar tipik olarak motor kilometre taşlarına ulaşmada gecikmeler (örneğin, yardımsız oturma, emekleme) ve üst vücut kas tonusunda düşüklük (gövde hipotonisi) gösterirler.
Orta düzeyde THD’ye sahip çocuklara bazen “infantil Parkinsonizm” denir. Bunun nedeni, semptomlarının Parkinson hastalığına benzeyebilmesidir: istemsiz, ritmik, titreyen hareketler (titreme), anormal hareket yavaşlığı (bradikinezi) ve sabit veya dengeli bir pozisyonda kalamama (postural instabilite).
Şiddetli THD’nin
Şiddetli THD’nin şiddetli formunun semptomları genellikle yaşamın ilk altı ayında belirgindir ve istemli kasların zayıf kontrolü, motor kilometre taşlarına ulaşmada gecikmeler (örn., yardımsız oturma, emekleme), kol ve bacaklarda anormal sertlik, motor fonksiyon veya aktivitede azalma (hipokinezi) ve uzuvlarda yavaş, sert hareketlerle sonuçlanan istemsiz kas spazmları (spastisite). Bazı çocuklar, başlarını dik tutamama veya yardımsız oturamama ile sonuçlanabilecek azalmış kas tonusuna (hipotoni) sahip olabilir. Etkilenen bebekler boyun kaslarında, başın istemsiz bir şekilde eğilmesine ve boynun bükülmesine (tortikollis) yol açan spazmlar geliştirebilir. Ek olarak, çocuklarda anormal göz hareketleri, üst göz kapaklarında sarkma (pitoz) ve çapraz görünen gözler (şaşılık) olabilir.
THD’nin şiddetli formuna sahip bireylerde bazen anormal çiğneme veya yutma, içeme veya beslenme yetersizliği, sıcaklık dengesizliği, ağlama ve genel rahatsızlık hissi gibi başka belirtiler olabilir. Bu, otonom sinir sisteminin işlev bozukluğundan kaynaklanır. Otonom sinir sistemi, sinir sisteminin kalp hızı, kan basıncı, terleme, belirli hormonların üretimi ve salınması ve bağırsak veya mesane kontrolü dahil olmak üzere belirli istemsiz vücut fonksiyonlarını kontrol eden veya düzenleyen kısmıdır. Düşük dopamin seviyeleri, vücudun otonom sinir sisteminde önemli roller oynayan diğer nörotransmiterleri üretmesini engelleyebilir.
Şiddetli THD yaşına sahip bebekler olarak, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), dürtüsellik, kaygı, depresyon ve obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) gibi davranış sorunları yaşayabilirler. Etkilenen çocuklar konuşma, öğrenme güçlüğü veya zihinsel engel geliştirmede gecikmeler yaşayabilir.
Bazı hastalarda THD’nin şiddetli formu, bebeklik döneminde gelişen ve yavaş yavaş kötüleşen (progresif infantil ensefalopati) anormal beyin fonksiyonu ile karakterize edilir. Etkilenen çocuklar ayrıca aşırı terleme, genel rahatsızlık duyguları, enerji eksikliği, sinirlilik ve aşırı salya akması dönemleri yaşayabilir. Levodopa tedavisine rağmen bebeklerde genellikle ensefalopati veya motor yeteneklerde gelişme görülmez. THD’nin hafif ve orta dereceli formlarının aksine, şiddetli THD formuna sahip bireyler tipik olarak distoni veya semptomlarda günlük dalgalanmalar yaşamazlar.
Nedenleri
THD, tirozin hidroksilaz (TH) geninin mutasyonlarından kaynaklanır ve otozomal resesif bir modelde kalıtılır.
Resesif genetik bozukluklar, bir birey her bir ebeveynden çalışmayan bir gen miras aldığında ortaya çıkar. Bir birey, hastalık için bir çalışan gen ve bir çalışmayan gen alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olur, ancak genellikle semptom göstermez. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de çalışmayan geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de çalışma genleri alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
TH geni , tirozin hidroksilaz enzimini oluşturmak (kodlamak) için talimatlar içerir. Bu enzim, amino asit tirozini levodopaya dönüştürür, bu da daha sonra dopamine dönüştürülür. Dopamin, sinir hücrelerinin iletişim kurmasına izin vererek bir sinir hücresinden (nöron) sinir uyarılarını değiştiren, güçlendiren veya ileten bir kimyasal olan bir nörotransmiterdir. Dopamin ayrıca, otonom sinir sisteminde yer alan iki ek nörotransmitere, norepinefrin ve epinefrine (adrenalin) dönüştürülür. Dopamin, beynin belirli süreçlerinin, özellikle hareketi kontrol edenlerin düzgün çalışması için kritik öneme sahiptir. TH mutasyonlarıgeni, yetersiz tirozin hidroksilaz seviyelerine neden olabilir ve bu da levodopa, dopamin, norepinefrin ve epinefrin eksikliğine neden olarak sonuçta THD semptomlarına yol açar.
THD şu şekilde sınıflandırılabilir: (1) bir tür distoni, (2) kalıtsal bir nörotransmiter bozukluğu veya (3) bir metabolik bozukluk.
1. Distoni, istemsiz kas kasılmalarının vücudu anormal, bazen ağrılı hareketlere ve pozisyonlara (duruşlar) zorladığı bir grup nöromüsküler bozukluktur.
2. Pediatrik kalıtsal nörotransmiter bozuklukları, çeşitli nörolojik ve nöromüsküler semptomlara neden olan, bir veya daha fazla nörotransmiterin oluşumu (sentezi) veya işlevindeki kusurlarla karakterize, gelişmekte olan nadir bir hastalık grubudur. Bozukluklar, dahil olan spesifik nörotransmitter (örneğin, THD’de dopamin) ile ayırt edilir.
3. Metabolizma, karmaşık maddelerin daha basit maddelere ayrıldığı (katabolizma) ve karmaşık
maddelerin daha basit olanlardan oluştuğu (anabolizma) süreçler de dahil olmak üzere vücuttaki kimyasal süreçleri ifade eder. Doğuştan gelen metabolizma hataları metabolik bozukluklardır ve vücuttaki belirli kimyasal aktiviteleri hızlandıran belirli bir protein veya enzimin (örneğin, THD’deki tirozin hidroksilaz) anormal işleyişinden kaynaklanır.
Teşhisi
THD tanısı, kapsamlı bir klinik değerlendirme, ayrıntılı bir hasta öyküsü, karakteristik bulguların tanımlanması ve çeşitli özel testlere dayanarak konur. Bu testler, metabolizmanın yan ürünleri olan belirli maddeleri (metabolitler) tespit etmek için beyin omurilik sıvısının (BOS) incelenmesini içerir. Belirli metabolitlerin belirli seviyelerde tanımlanması, THD’yi diğer ilgili nörotransmiter bozukluklarından ayırmaya yardımcı olabilir. Bir BOS örneği, sırtın alt kısmındaki omurilik kanalına bir iğnenin sokulduğu spinal musluk (lomber ponksiyon) adı verilen bir prosedürle elde edilir.
THD teşhisi, duruma neden olan TH genindeki kesin mutasyonları ortaya çıkarabilen moleküler genetik testlerle doğrulanabilir. Moleküler genetik testler klinik bazda mevcuttur.
Tedavisi
THD, beyindeki normal dopamin seviyelerini eski haline getirmek için ilaçlarla tedavi edilir. Tüm bebekler başlangıçta levodopa adı verilen düşük seviyelerde bir ilaçla tedavi edilir. Dopamin, bazı maddelerin beyne girmesine izin verirken bazı maddelerin beyne girmesine izin veren koruyucu bir kan damarları ve hücreleri ağı olan kan-beyin bariyerini geçemez.
Bu nedenle dopamin ilaç olarak alındığında beyne ulaşamaz. Ancak levodopa kan-beyin bariyerini geçebilir ve ilaç olarak verilebilir. Vücutta levodopa bağırsaktan alındıktan sonra kolayca dopamine dönüştürülür. Levodopanın beyin dışında dönüşümünü önlemek için ikinci bir ilaç (genellikle karbidopa) eklenir ve yeterli miktarda kan-beyin bariyerini etkili bir şekilde geçebilmesi sağlanır.
Levodopa tedavisine yanıt, THD’li bireyler arasında değişir. Bazı insanlar, özellikle hafif THD’si olanlar, levodopa tedavisine hızlı ve tamamen yanıt vererek semptomların tamamen tersine döndüğünü görürler. Diğerlerinde yanıt zaman alabilir ve iyileşme birkaç ay içinde yavaş yavaş görülür. Şiddetli THD formuna sahip bazı kişilerde, levodopa tedavisi başlangıçta etkili olmayabilir. Bu hastalar, sonunda semptomları azaltmak ve motor becerilerde genel bir iyileşmeye yol açmak için uzun süreli tedavi gerektirebilir.
Şiddetli THD formuna sahip bazı kişiler, levodopa tedavisinin, istemli hareketler yapmada güçlükler (diskinezi), gastroözofageal reflü, kusma ve iştahın bastırılması gibi yan etkilerine özellikle yatkındır. Bazı hastalarda, ilaç iyi tolere edilirken bozukluğu etkili bir şekilde tedavi edinceye kadar levodopa dozunun ayarlanması gerekebilir.
Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir. Fizik tedavi ve konuşma terapisi bazı hastalarda faydalı olabilir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.
Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.
